El Servicio de Dermatología del Parc de Salut Mar, desarrolla una línea de investigación sobre las bases moleculares del cáncer cutáneo no melanoma. Estos estudios se realizan tanto en el Servicio de Dermatología como en el Laboratorio de Enfermedades Inflamatorias y Neoplásicas Dermatológicas del Instituto Municipal de Investigación Médica (IMIM)
Miembros del grupo de investigación en cáncer cutáneo:
- Ramon Maria Pujol Vallverdú. Dermatólogo. Jefe de Servicio de Dermatología del PSMAR.
- Maria Inmaculada Hernández Muñoz. Investigadora senior del IMIM.
- Agustí Toll Abelló. Adjunto de Dermatología del PSMAR.
- Sònia Segura Tigell. Adjunta de Dermatología del PSMAR.
- Gemma Martin Ezquerra. Adjunta de Dermatología del PSMAR.
- Irene García Diez. Dermatóloga. Investigadora pre-doctoral.
- Maria Eugènia Hernández. Dermatóloga adjunta del Hospital Vall d’Hebrón. Investigadora pre-doctoral.
- Evelyn Andrades. Técnica de laboratorio del IMIM.
Proyectos financiados en curso:
1-Título: Estudio del perfil genómico y de expresión de carcinomas escamosos cutáneos invasivos e intraepiteliales
Tipo de ayuda: FIS
Investigador principal: Agustí Toll
Investigadores colaboradores: Gemma Martín, Ramon M Pujol, Rocío Salgado
Antecedentes: El carcinoma escamoso cutáneo (CEC) invasivo es el segundo tumor maligno de la piel en frecuencia. Suele aparecer sobre queratosis actínicas en áreas fotoexpuestas de gente mayor. Las queratosis actínicas y los carcinomas escamosos invasivos comparten algunas alteraciones genéticas tales como mutaciones en el gen p53, pero se considera que las variantes invasivas presentan una mayor inestabilidad genómica. Asimismo, las queratosis actínicas son mucho mas prevalentes y solo raramente progresan a tumores invasivos. No se conocen los mecanismos que activan esta progresión. En estudios previos hemos observado alteraciones citogenéticas similares mediante la técnica de hibridación in situ fluorescente en queratosis actínicas con displasia severa y carcinomas escamosos cutáneos invasivos bien diferenciados. Recientemente se han incorporado nuevas técnicas de caracterización molecular que pueden favorecer el estudio de la carcinogénesis del CEC.
Objetivos: Comparar las alteraciones genómicas, del transcriptoma y del MIRoma en queratosis actínicas y en CECs invasivos bien diferenciados en pacientes inmunocompetentes.
Metodología: Se incluirán 30 queratosis actínicas y 30 CECs invasivos apareados de 30 pacientes, así como muestras de piel fotoexpuesta no tumoral de los mismos individuos. Se estudiará la presencia de alteraciones en el número de copias de ADN, la pérdida de heterozigosidad y la presencia de disomias uniparentales mediante la técnica de SNPs arrays con plataforma Whole-Human Genome SNP 6.0 de Affymetrix. Se analizará la expresión génica y el splicing alternativo mediante la plataforma del Human miRNA microarray (V2) de Agilent Technologies. Se compararan los resultados del análisis genómico con el análisis del transcriptoma así como los de estos con el MIRoma.
2–Título: Regulación epigenética de la función inflamatoria del componente epitelial en la progresión metastásica del carcinoma escamoso cutáneo.
Tipo de ayuda: FIS
Investigador principal: Agustí Toll, Maria Inmaculada Hernández
Investigadores colaboradores: Gemma Martín, Sonia Segura, Eugenia Hernández, Marta Bódalo
Antecedentes: La presencia de una reacción inflamatoria crónica y persistente puede asociarse a la inducción y desarrollo de neoplasias malignas. Nuestros resultados preliminares en carcinoma escamosos (CEC) han evidenciado que: 1. Los carcinomas escamosos metastásicos presentan altos niveles de Polycomb (familia de represores epigenéticos); 2. Polycomb reprime la expresión de citocinas/quimiocinas en líneas celulares de CEC in vitro; 3. En una elevada proporción de CECs no metastásicos se evidencia la presencia de infiltrados inflamatorios formados por neutrófilos y eosinófilos maduros, mientras que en los CEC metastásicos se observa una respuesta inflamatoria más intensa sin la presencia de formas mieloides maduras.
Hipótesis: La represión de la expresión de citocinas/quimiocinas por Polycomb en los CEC bloquea la diferenciación y funcionalidad del componente inflamatorio mieloide, favoreciendo una respuesta inmune pro-tumoral.
Objetivos: Identificar los mecanismos responsables de la inducción de Polycomb en tumores metastásicos, caracterizar la expresión de citocinas/quimiocinas reguladas por Polycomb en células de CEC y analizar su efecto sobre la diferenciación mieloide, e identificar la presencia de células mieloides supresoras en pacientes con CEC de alto riesgo metastásico.
Métodos: Se analizaran los niveles de Polycomb (RT-qPCR, Western) en células de CEC expuestas crónicamente a citocinas, se identificaran los micro RNAs mediante arrays de expresión, se cuantificaran las citocinas en medios condicionados de cultivos con depleción de Polycomb por ELISA, se diferenciaran las células mieloides ex vivo en medios condicionados por Polycomb y se analizará el perfil fenotípico de estas células por citometría, RT-qPCR y arrays de expresión, así como las poblaciones mieloides en sangre periférica y en tumores de pacientes con CEC.
Artículos publicados en los últimos 5 años en el área del cáncer cutáneo no melanoma:
- Autores: Toll A, Gimeno J, Baró T, Hernández-Muñoz MI, Pujol RM.
Título: Study of Epithelial to Mesenchymal Transition in Atypical Fibroxanthoma and Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma to Discern an Epithelial Origin.
Revista: Am J Dermatopathol.
Año: 2016 - Autores: Agustí Toll, Luis C. Fernández, Tirso Pons, Leopold Groesser, Ana Sagrera, Enrique Carrillo-de Santa Pau, Asunción Vicente, Eulàlia Baselga, Miguel Vázquez, Sergi Beltrán, David G. Pisano, Marta Gut, Ramon M Pujol, Christian Hafner, Ivo Gut, Alfonso Valencia, Francisco X. Real
Título: Somatic embryonic FGFR2 mutations in keratinocytic epidermal nevi.
Revista: J Invest Dermatol
Año: 2016 - Autores: Rovira-López R, Pujol RM, Toll A
Título: Repair of a Defect of the Lateral Suprabow.
Revista: Dermatol Surg
Año: 2016 - Autores: Ferrándiz-Pulido C, Hernández-Losa J, Masferrer E, Vivancos A, Somoza R, Marés R, Valverde C, Salvador C, Placer J, Morote J, Pujol RM, Ramon S, Cajal Y, de Torres I, Toll A, García-Patos V.
Título: Identification of somatic gene mutations in penile squamous cell carcinoma.
Revista: Genes Chromosomes Cancer, 54:629-37
Año: 2015 - Autores: Manils J, Gómez D, Salla M, Fischer H, Fye JM, Marzo E, Marruecos L, Serrano I, Salgado R, Rodrigo JP, García-Pedrero JM, Serafin A, Cañas X, Benito C, Toll A, Forcales SV, Perrino FW, Eckhart L, Soler C.
Título: Multifaceted role of TREX2 in the skin defense against UV-induced skin carcinogenesis.
Revista (títol, volum, pàgina inicial-final): Oncotarget; 6:22375-96
Año: 2015 - Autores: Masferrer E, Ferrandiz-Pulido C, Masferrer-Niubó M, Rodríguez-Rodríguez A, Gil I, Pont A, Servitje O, García de Herreros A, Lloveras B, García-Patos V, Pujol RM, Toll A, Hernández-Muñoz I.
Título: Epithelial to Mesenchymal Transition in Penile Squamous Cell Carcinoma.
Revista: J Urol 193: 699-705
Año: 2015 - Autores: Toll A, Margalef P, Masferrer E, Ferrandiz-Pulido C, Gimeno J, Pujol RM, Bigas A, Espinosa L
Título: Active nuclear IKK correlates with metastatic risk in cutaneous squamous cell carcinoma
Revista: Arch Dermatol Res; 307:721-9
Año: 2015 - Autores: Toll A, Lloveras B, Masferrer E, Ferrandiz-Pulido C, García-Patos V, Gheit T, Pujol RM, Tommasino M.
Título: Human beta papillomavirus DNA study in primary cutaneous squamous cell carcinomas and their corresponding metastases.
Revista: Arch Dermatol Res; 306: 93-95.
Año: 2014 - Autores: Mulero MC, Ferres-Marco D, Islam A, Margalef P, Pecoraro M, Toll A, Drechsel NJ, Charneco C, Davis S, Bellora N, Gallardo F, López-Arribillaga E, Asensio-Juan E, Rodilla V, González J, Iglesias M, Shih V, Albà MM, di Croce L, Hoffmann A, Miyamoto S, Villà-Freixa J, López-Bigas N, Keyes WM, Domínguez M, Bigas A, Espinosa L.
Título: Chromatin-Bound I?B? Regulates a Subset of Polycomb Target Genes in Differentiation and Cancer.
Revista: Cancer Cell; 24: 151-166.
Año: 2013 - Autores: Groesser L, Herschberger E, Sagrera A, Shwayder T, Flux K, Ehmann L, Wollenberg A, Torrelo A, Bagazgoitia L, Diaz-Ley B, Tinschert S, Oschlies I, Singer S, Mickler M, Toll A, Landthaler M, Real FX, Hafner C.
Título: Phacomatosis Pigmentokeratotica is Caused by a Postzygotic HRAS Mutation in a Multipotent Progenitor Cell
Revista: J Invest Dermatol; 133: 1998-2003
Año: 2013 - Autores: Ferrandiz-Pulido C, Masferrer E, de Torres I, Lloveras B, Hernandez-Losa J, Mojal S, Salvador C, Morote J, Ramon y Cajal S, Pujol RM, García-Patos V, Toll A.
Título: Identification and genotyping of human papillomavirus in a Spanish cohort of penile squamous cell carcinomas: Correlation with pathologic subtypes, p16(INK4a) expression, and prognosis.
Revista: J Am Acad Dermatol; 68: 73-82.
Año: 2013 - Autores: Segura S, Rozas E, Toll A, Martín-Ezquerra G, Masferrer E, Espinet B, Rodríguez M, Baró T, Barranco C, Pujol RM.
Título: Evaluation Of Myc Status In Oral Lichen Planus In Patients With Progression To Oral Squamous Cell Carcinoma
Revista: Br J Dermatol; 169: 106-114
Año: 2013 - Autores: Ferrandiz-Pulido C, Masferrer E, Toll A, Hernandez-Losa J, Mojal S, Pujol RM, Ramon y Cajal S, de Torres I, García-Patos V.
Título: mTOR signaling pathway in penile squamous cell carcinoma: pmTOR and peIF4E overexpression correlate with aggressive tumoral behavior.
Revista: J Urol; 190: 2288-2295.
Año: 2013 - Autores: Toll A, Masferrer E, Hernández-Ruiz M, Ferrandiz-Pulido C, Yébenes M, Jaka A, Tuneu A, Jucglà A, Gimeno J, Baró T, Casado B, Gandarillas A, Costa I, Mojal S, Peña R, García de Herreros A, García-Patos V, Pujol RM, Hernández-Muñoz I
Título: Epithelial to mesenchymal transition markers are associated with an increased metastatic risk in primary cutaneous squamous cell carcinomas but are attenuated in lymph node metastases
Revista: J Dermatol Sci; 72(2): 93-102.
Año: 2013 - Autores: Groesser L, Herschberger E, Ruetten A, Ruivenkamp C, Lopriore E, Zutt M, Langman T, Singer S, Klingseisen L, Schneder-Brachert W, Toll A, Real FX, Landthaler M, Hafner C
Título: Postzygotic HRAS and KRAS mutations cause nevus sebaceous and Schimmelpenning syndrome.
Revista: Nat Genet; 44: 783-787
Año: 2012 - Autores: Hafner C, Toll A, Gantner S, Mauerer A, Lurkin I, Acquadro F, Fernández-Casado A, Zwarthoff EC, Dietmaier W, Baselga E, Parera E, Vicente A, Casanova A, Cigudosa JC, Mentzel T, Pujol RM, Landthaler M, Real FX
Título: Keratinocytic epidermal nevi are associated with mosaic RAS mutations.
Revista: J Med Genet; 46: 249-253
Año: 2012 - Autores: Toll A, Gimeno J, Ferrandiz-Pulido C, Masferrer E, Yébenes M, Jucglà A, Abal L, Martí RM, Sanmartin O, Baró T, Casado B, Gandarillas A, Barranco C, Costa I, Mojal S, García-Patos V, Pujol RM.
Título: D2-40 immunohistochemical overexpression in cutaneous squamous cell carcinomas: A marker of metastatic risk.
Revista: J Am Acad Dermatol; 67: 1310-1318
Año: 2012 - Autores: Masferrer E*, Ferrandiz-Pulido C, Lloveras B, Masferrer-Niubó M, Espinet B, Salido M, Rodríguez M, Alemany L, Placer J, Gelabert-Mas A, Servitje O, García-Patos V, Pujol RM, Toll A.
Título: MYC Copy Number Gains are Associated with Poor Outcome in Penile Squamous Cell Carcinoma
Revista: J Urol; 188: 1965-1971.
Año: 2012 - Autores: Hafner C, Toll A, Real FX.
Título: HRAS mutation mosaicism causing urothelial cancer and epidermal nevus.
Revista: New Engl J Med; 365: 1940-1942
Año: 2011 - Autores: Salgado R, Llombart B, Pujol RM, Fernández-Serra A, Sanmartin O, Toll A, Rubio L, Segura S, Barranco C, Serra-Guillén C, Yébenes M, Salido M, Traves V, Monteagudo C, Sáez E, Hernández T, de Álava E, Llombart-Bosch A, Solé F, Guillén C, Espinet B, López-Guerrero JA.
Título: Molecular diagnosis of dermatofibrosarcoma protuberans: A comparison between reverse transcriptase-polymerase chain reaction and fluorescence in situ hybridization methodologies.
Revista: Genes Chromosome Canc; 50: 510-517.
Año: 2011 - Autores: Segura S, Salgado R, Toll A, Martín-Ezquerra G, Yébenes M, Sáez A, Solé F, Barranco C, Umbert B, Pujol RM.
Título: Identification of t(17;22)(q22;q13) (COL1A1/PDGFB) in dermatofibrosarcoma protuberans by fluorescence in situ hybridization in paraffin-embedded tissue microarrays.
Revista: Hum Pathol; 42: 176-184.
Año: 2011 - Autores: Martín-Ezquerra G, Salgado R, Toll A, Baró T, Mojal S, Yébenes M, García-Muret P, Solé F, Alameda F, Espinet B, Pujol RM.
Título:CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B (CKS1B) expression and genetic status analysis in oral squamous cell carcinoma.
Revista: Histol Histopathol; 26: 71-77.
Año: 2011 - Autores: Rozas E, Pujol RM, Toll A
Título: Reconstruction of Defects of the Infraorbital Malar Cheek.
Revista: Dermatol Surg; 37: 1675-1678
Año: 2011
